Artikel 40 – Tidak Terbantahkan Patogenenis dan Patofisiologi Infeksi Dengue Adalah Reaksi Hipersensitifitas Tipe III

Tidak Terbantahkan Patogenenis dan Patofisiologi Infeksi Dengue  Adalah Reaksi Hipersensitifitas Tipe III

TAUFIQ M WALY

Departemen Penyakit Dalam RS. Waled Cirebon, Jawa Barat, Indonesia.

A. Pendahuluan dan Epidemiologi

Insiden infeksi Dengue berkembang pesat di dunia dalam beberapa dekade terakhir ini. Pertama kali dikenal pada tahun 1950, wabah demam berdarah Dengue ditemukan di negara Filipina dan Thailand. Saat ini DBD paling banyak di temukan di negara-negara Asia. 2,5 Miliar orang atau 2/5 dari populasi dunia yang mencakup lebih dari 100 negara di dunia berisiko terjangkit demam berdarah Dengue (World Potential Dengue Infected / WPDI) (1,2). WHO saat ini memperkirakan 50 Juta orang (2% WPDI) terjangkit demam berdarah Dengue diseluruh dunia setiap tahunnya (World Dengue Infected / WDI) (1). Dan diperkirakan sekitar 500.000 orang yang terjangkit DBD itu mendapatkan perawatan di rumah sakit setiap tahunnya (World DHF Hospitalization/WDHI) (1). Namun data WHO 2009 itu, tidak menyebutkan berapa kematian DBD diseluruh dunia setiap tahunnya (mortality rate/CFR). WHO hanya menyebutkan angka kematian bisa di bawah 1% atau lebih dari 20% tergantung dari penanganannya. Bila kita mencoba mencari pada kepustakaan maka didapatkan angka kematian DBD dunia setiap tahunnya adalah berkisar antara 21.000 – 30.000 orang pertahun (2,3,4,5,6,7). Angka yang juga disetujui oleh Murray, yang mengatakan kematian akibat infeksi Dengue ±20.000 orang, dengan 75% berasal dari Asean(8). Dengan demikian dapat dikatakan angka kematian kurang lebih 0,05% dari infeksi Dengue diseluruh dunia (WDI). Bila di bandingkan dengan jumlah pasien DBD yang dirawat di rumah sakit (WDHI) maka angka kematiannya setara dengan 5%  dari WDHI.

Masalahnya adalah apakah angka yang dilaporkan WHO itu akurat ataukah tidak. Angka kesakitan (WDI) dan angka kematian (mortality rate/CFR) tersebut diprediksi harusnya lebih tinggi lagi. Bahkan angka pasien yang dirawat di rumah sakitpun (WDHI) bisa diragukan. Sebagai contoh, jumlah pasien yang dirawat di rumah sakit atau WDHI yang hanya sebesar 2% dari WDI. Ini berarti puluhan juta orang yang menderita DBD tidak dirawat. Hal tersebut terjadi misalnya karena orang tersebut hanya mengeluh hal-hal yang ringan saja, yang cukup diobati sendiri tanpa harus pergi ke dokter. Atau seorang dokter tidak merawat pasien DBD betapapun telah memenuhi kriteria WHO 1997, tentang DBD. Karena menurut dokter tersebut pasien itu hanya mempunyai keluhan yang ringan saja (tidak ada perdarahan yang nyata). Atau pasien tersebut tidak dirawat karena dokter menganggapnya bukan DBD disebabkan trombosit pasien masih diatas 100.000 /mm3 . Diagnosa DBD menjadi hilang pula pada pasien dengan panas kurang dari 7 hari yang berobat ke dokter swasta di daerah endemik dan dokter tersebut tidak melakukan tes torniquet. Sehingga dengan demikian kewaspadaan atau diagnosa DBD menjadi hilang. Padahal seharusnya setiap pasien dengan demam ≤ 7 hari di daerah hiperendemik, harus dilakukan tes torniquet. Atau pasien yang telah jelas DBD dan dianjurkan dirawat oleh dokternya ,tidak mau dirawat oleh karena kesulitan ekonomi dan sebagainya. Semua yang saya kemukakan itu akan merendahkan jumlah pasien yang dirawat di rumah sakit dan secara otomatis akan menurunkan angka kematian akibat DBD.

Puluhan juta orang yang tidak dirawat itu, mungkin saja akan mengalami kematian diluar rumah sakit. Sedangkan kematian di rumah sakit, bisa saja tidak dianggap disebabkan oleh DBD karena kriteria DBD tahun 1997 tidak bisa di tegakkan. Sistim pelaporan rumah sakit untuk pasien-pasien yang jelas-jelas DBD pun masih belum sempurna. Dengan alasan seperti itu Jacqueline L Deen dkk, meragukan angka demam berdarah yang di laporkan dari rumah sakit (9).

Contoh keraguan tentang keakuratan laporan DBD, misalnya Indonesia. Indonesia pada tahun 2012, melaporkan angka kematian (CFR) 0,86 yang dihitung berdasarkan jumlah penderita DBD 45.964 dan hanya 408 orang yang meninggal(10). Padahal bila dihitung dengan perkiraan WHO (betapapun perkiraan itu masih di bawah standar seperti yang telah saya kemukakan diatas) maka perkiraan jumlah infeksi Dengue Indonesia (IDI) adalah 2% x Indonesia Potential Dengue Infection (IPDI) =  2% x 240.000.000 = 4.800.000. Dari 4,8 juta itu hanya 45.964 orang yang dilaporkan sebagai penderita DBD. Dan hampir di pastikan laporan tersebut semuanya berasal dari pasien DBD yang dirawat di rumah sakit. Atau secara persentase pasien yang dirawat itu hanya 0,9% dari IDI. Dengan demikian  99% orang lebih yang menderita DBD di Indonesia memiliki nasib yang tidak pasti seperti yang telah di jelaskan diatas. Dan secara otomatis dapat pula disimpulkan angka kematian di bawah 1% tidak menggambarkan apa-apa tentang keberhasilan pengobatan dan pencegahan DBD.

Hal-hal seperti ini seharusnya juga di sadari oleh negara-negara hiperendemis Dengue lainnya seperti Thailand (CFR=0,47%), Myanmar (CFR=0,4%), Malaysia (CFR=0,2 %), Singapura (0,7%)(10). Filipina (0,56%) (11). Yang paling menarik adalah laporan dari Brunei Darussalam yang mengatakan tidak ada kematian DBD dari 436 kasus (12).Satu hal yang juga pernah dilaporkan dari negara Bangladesh. Dimana Bangladesh melaporkan tidak ada seorang pun yang mati dari 1181 pasien yang di diagnosa DBD (CFR=0%) (13).

Dengan uraian-uraian diatas, sangat jelas pada kita bahwa angka kematian dan angka kesakitan atau CFR pada negara-negara hiperendemis Dengue sebenarnya sama sekali tidak menunjukkan CFR dari infeksi Dengue. Karena CFR yang dilaporkan hanya berdasarkan pasien yang dirawat di rumah sakit saja. Karena itu sudah sepantasnya para pakar DBD di negara-negara hiperendemis Dengue seperti Indonesia, Malaysia, Vietnam, Thailand, Myanmar, Kamboja, Filipina, Singapura, India, Pakistan, Sri Langka, Bangladesh mendiskusikan kembali patogenesis dan patofisiologi DBD yang saat ini masih dianggap kontroversial (1). Negara-negara hiperendemis tersebut diperkirakan menyumbang 70% dari WPDI / 1,8 miliar orang (1).

Pentingnya meninjau kembali patofisiologi dan patogenesis DBD kemungkinan juga akan menyebabkan penurunan dari penderita trombositopenia seumur hidup atau anemia aplastik. Karena penyakit yang paling sering menyebabkan trombositopenia di daerah-daerah hiperendemis Dengue adalah DBD. VD Patil dan Dinesh pernah melaporkan terjadinya trombositopenia persisten pada pasien DBD (14). Demikian juga Uth Karsh Kohli dkk (15). Disisi lain TM Waly telah membuktikan adanya antibodi trombosit pada pasien DBD di tahun 1997 (16). Rahman dkk membuktikan lagi kemungkinan adanya antibodi trombosit pada pasien DBD di tahun 2009 (17,18). Sedangkan Alburqueque dkk melaporkan adanya anemia aplastik pada pasien DBD (19).

B. Patogenesis dan Patofisiologi DBD (Kesimpulan Dari Jurnal-Jurnal Tentang DBD) (20,21,22,23,24,25,26,27,28)

Keberadaan viremia adalah dasar dari terjadinya penyakit DBD. Viremia akan mengakibatkan aktifitas komplemen, badai sitokin, apoptosis, dimana semuanya itu selanjutnya akan mengakibatkan kerusakan jaringan, perdarahan dan kebocoran plasma. Kemampuan virus itu sendiri (tergantung strain) untuk merusak sel dan penghancuran komplek imun menambah keparahan penyakit. Viremia akan terjadi ketika tubuh tidak berhasil membentuk antibodi spesifik atau antibodi neutralizing. Seseorang dapat menjadi kebal seumur hidup, jika memiliki antibodi spesifik terhadap suatu strain virus Dengue. Tetapi antibodi spesifik itu tidak dapat memberikan kekebalan terhadap strain lain dari virus Dengue. Replikasi virus Dengue terjadi dalam sel targetnya (monosit, makrofage, dan sel Kupfer). Replikasi virus dalam sel targetnya akan terjadi bila antibodi non-neutralizing terbentuk. Infeksi Dengue berulang dari strain virus Dengue yang berlainan akan  lebih memudahkan terjadinya antibodi non-neutralizing. Namun demikian infeksi Dengue yang pertama kalipun atau tanpa infeksi berulang dapat juga menyebabkan terjadinya viremia. Hal ini disebabkan adanya antibodi non-neutralizing dari ibunya. Tetapi  infeksi Dengue berulang dari tipe yang lain atau infeksi sekunder terjadi  lebih mudah dan menimbulkan gejala yang lebih berat ketimbang infeksi primer. Status nutrisi seorang pasien juga dapat memperburuk penyakit DBD.

Dari kesimpulan di atas, terlihat bahwa dasar untuk terjadinya penyakit DBD dan menjadi beratnya penyakit DBD adalah tergantung dari viremia. Di lain pihak timbul lagi teori yang dikatakan oleh T.Mudwal. Dia mengatakan bahwa karena terlalu sensitiflah (hipersensitifitas) seseorang dapat terkena DBD. Dimana reaksi hipersensitifitas yang bertanggung jawab adalah reaksi hipersensitifitas tipe III/reaksi hipersensitifitas komplek imun(29).

C. Diskusi

Sehat atau sakitnya individu seperti kita ketahui adalah interaksi antara sistim kekebalan manusia dengan lingkungan dan agen (kuman/virus/antigen). Supaya manusia tetap sehat maka kekebalan atau sistim imunitas harus baik, lingkungannya harus mendukung sistim imunitas itu supaya tetap baik dan antigen serta seluruh faktor yang mendukung antigen tersebut harus ditiadakan.

Tetapi selain dari teori klasik tentang terjadinya sakit pada manusia seperti yang diterangkan di atas, manusia dapat pula menjadi sakit, apabila sistim kekebalannya terlalu reaktif (hipersensitif). Dimana pada keadaan seperti itu sistim imun memberikan reaksi yang berlebihan terhadap agen/mikroorganisme terterntu. Jadi bukan kurangnya sistim imun yang menjadikan seseorang sakit, melainkan kesalahan dalam merespon agen yang masuk dalam tubuh itulah yang menjadi dasar terjadinya sakit.

Berdasar bacaan-bacaan patogenesis dan patofisiologis infeksi Dengue seperti yang telah ditulis di atas, maka prinsipnya ada 3 teori tentang patogenesis dan patofisiologi tersebut.

1. Teori keganasan virus

Virulensi virus adalah penyebab dari segala-galanya. Virus dianggap ganas bila dia mampu untuk bereplikasi, merangsang apoptosis dan keluarnya sitokin  serta meningkatkan aktivitas komplemen. Dimana semuanya itu selanjutnya akan mengakibatkan kerusakan jaringan. Dengan dasar ini timbullah teori bahwa virus Dengue yang ganas untuk Indonesia, virus Dengue tipe 3, Thailand tipe 2, Mexico, Puerto Rico, dan El Salvador adalah tipe 4(3).

Pemberian cairan dan observasi ketat merupakan terapi utama pada pasien yang terkena DBD berdasar teori ini.

2. Teori keganasan virus yang dikombinasi dengan kesalahan respon sistem imun pada saat virus Dengue masuk kedalam tubuh (Teori Halstead).

Tubuh berhasil mengatasi infeksi Dengue yang dianggap terganas sekalipun, asalkan tidak terbentuk antibodi non neutralizing. Antibodi non neutralizing, baru terbentuk bila tubuh terinfeksi virus Dengue dari serotipe yang berbeda (Secondary Heterologous Infection Theory). Jadi secara tidak langsung pada teori ini tidak ada istilah virus Dengue yang ganas atau tidak ganas. Semua virus Dengue adalah ganas apabila dia berhasil masuk dalam sel targetnya, bereplikasi dan bertambah kekuatannya di sel target tersebut untuk kemudian masuk lagi kedalam darah. .Antibodi non neutralizing memacu masuknya virus kedalam sel target tersebut.

Jadi berdasar teori ini, apa bila seseorang terinfeksi satu macam virus saja yang dianggap terganas sekalipun, baik 1 kali atau terus menerus, orang tersebut tidak akan pernah sakit DBD (terjadi kekebalan seumur hidup terhadap virus itu saja/terbentuk antibodi neutralizing seumur hidup terhadap virus itu saja). Walaupun demikian, kekebalan terhadap 1 virus itu juga sekaligus menjadi pemicu terbentuknya antibodi non neutralizing bila tubuh kemasukan virus Dengue dari tipe yang lain. Teori inilah yang sekarang banyak dipakai di seluruh dunia.

Terapi utama pada seorang yang terkena DBD berdasarkan teori ini adalah sama dengan teori keganasan virus yaitu pemberian cairan dan observasi ketat.

3. Kesalahan respon imunitas individulah sebagai dasar utama terjadinya sakit DBD (Teori Hipersensitifitas tipe III T. Mudwal / www.dhf-revolutionafankelijkheid.net)

Mudwal menyatakan teori ini berdasakan :

a. Tidak semua orang atau ras  akan terkena DBD.

DBD terutama mengenai Asia Tenggara dan Pasifik Barat (betapa pun saat ini, DBD telah menyerang hampir 100 negara di dunia dan macam-macam ras). Pengamatannya selama 20 tahun terhadap pasien-pasien DBD, menunjukan etnis Arab, Cina, kulit putih, sangat jarang terkena DBD, bahkan pada saat KLB  sekalipun. Begitu juga pengamatannya pada saat bekerja di RSCM, Caltec Pasifik Riau dan bekerja pada saat ini, merupakan dasar untuk menyatakan itu selain kenyataan yang ada di atas dunia ini seperti yang dituliskan di jurnal-jurnal.

b. Imunitas buruk, gejala klinis justru ringan

Apabila kita memakai patokan bahwa DBD berat, adalah seseorang dengan riwayat panas ≤7 hari, adanya syok, sesak napas, hepatosplenomegali, perdarahan hebat/DIC dan trombosit ≤20.000/mm3, maka hal-hal tersebut banyak terjadi pada orang dengan gizi baik yang secara perhitungan kasar, mempunyai sistem imunitas baik ketimbang seseorang dengan gizi buruk atau orang dengan usia > 60 tahun, dimana secara perhitungan kasar sistem imunitasnya buruk. Sulit sekali seorang pasien HIV yang jelas-jelas mempunyai imunitas yang buruk untuk terkena penyakit DBD. Penyakit DBD hanya bisa mengenai passien HIV bila CD4 masih diatas 200 cel/mm3(30). Atau sistem imunitasnya masih lumayan baik.

c. Telah terbukti adanya penyebaran komplek imun pada jaringan tubuh.

Ruangjirachuporn mengatakan bahwa 80% dari 80 anak yang menderita DBD, didapatkan komplek imun pada banyak jaringan tubuhnya(31). Kerusakan jaringan tubuh yang luas akibat DBD misalnya kerusakan endotel,hati,ginjal,sumsum tulang,pankreas,mata,jantung, jaringan saraf, otak, dsb, telah pernah dilaporkan(32,33).Karena itu T.Mudwal mengatakan penghancuran terhadap komplek imun itulah sebagai dasar kehancuran jaringan (bukan oleh keganasan virus itu sendiri). Sehingga dengan dasar itu kita tidak dapat menyatakan bahwa ditemukannya virus pada biopsi jaringan orang yang telah meninggal karena DBD, menunjukkan bahwa kemampuan virus itulah yang membuat kerusakan.

d. Secara teoritis,viremia dari virus Dengue tidak menimbulkan badai sitokin.

Viremia pada infeksi Dengue, terjadi pada hari ke-0 atau ke-1 dari panas (NS-I antigen bisa positif sampai dengan 100%). Tetapi justru pada saat viremia itu gejala klinik yang terjadi ringan. Gejala klinik baru berat, setelah antibodi terbentuk (terbentuk ikatan komplek imun/antigen-antibodi komplek). Secara teoritispun reaksi tubuh terhadap virus, tanpa terikat antibodi lebih ringan ketimbang virus yang telah terikat antibodi. Karena reaksi tersebut tidak mengaktivasi komplemen C1,C2,C4(34,35,36). Sehingga tidak mungkin terjadi badai sitokin apabila virus tidak berikatan dengan antibodi. Badai sitokin pasti terjadi bila terjadi komplek imun dan komplek imun tersebut terdapat dalam jumlah banyak  dan menyebar ke seluruh tubuh. Point no.d ini memperkuat lagi point no.c.

e. Adanya antibodi non-neutralizing dan limfosit plasma biru adalah tanda yang jelas dari hipersensitifitas.

Sama seperti Halstead, antibodi yang terbentuk tidak mampu membentuk antibodi neutralizing (terbentuk antibodi non neutralizing) . Tapi T. Mudwal tidak mengatakan itu sebagai antibodi non neutralizing. T. Mudwal mengatakan itu adalah Ig G/ IgM imperfect (karena secara imunologis, imunoglobulin kita adalah IgA, IgE, IgD, IgM, IgG). Terbentuknya Ig G / IgM imperfect oleh karena sensitifnya tubuh terhadap antigen Dengue, sehingga sel plasma yang belum cukup umur untuk membuat antibodi, ikut-ikutan membuat antibodi. Akibat Ig G/ IgM yang tidak terbentuk sempurna, virus berhasil melepaskan diri dari ikatan Ig G/IgM tersebut dan masuk pada sel targetnya. Jadi pada Ig G/IgM imperfect tidak terjadi pemacuan terhadap virus untuk masuk pada sel targetnya, seperti yang dikemukakan Halstead. Ikatan antigen dan antibodi  tetap terjadi, tetapi ikatannya lemah. Adanya hipersensitifitas ini dibuktikan lagi dengan ditemukannya sel-sel limposit  plasma biru (LPB) pada pasien DBD..Hanya DBD lah yang dapat menyebabkan terlihatnya sel-sel LPB dalam waktu akut (< 7 hari masa sakit). Bahkan ada penelitian yang mengatakan, LPB ini terdapat pada 98 % pasien DBD (37). Pada orang sehat LPB tidak terlihat sama sekali (nol %).

f. Terbuktinya pemberian kortikosteroid dosis immunosupressif pada pasien DBD.

Fakta lain yang membuktikan bahwa hipersensitifitaslah sebagai penyebab terjadinya penyakit DBD adalah berhasilnya pemberian obat untuk menekan hipersensitifitas itu (kortikosteroid dosis immunosupressif) seperti yang dilakukan Waly et al (FK UI 1997) (12), Hendarsih et al (38) (FK UNPAD 2004), dan Futrakul et al (Thailand 1987) (39).

Kegagalan pemberian steroid dikarenakan pemberiannya dilakukan setelah 4 hari sakit atau memberikan steroid dengan kekuatan lemah (hidrokortison) dan tidak dalam dosis yang besar (immunosupressif). Pemberian steroid pada keadaan syok dan dari golongan hidrokortison tidak memberikan efek apa-apa (40,41,42,43). Pada DSS resusitasi cairan adalah yang paling utama ketimbang pemberian steroid. Kegagalan pemberian kortikosteroid dosis tinggi (2 mg/kg BB/hr) pada demam < 5 hari (early stage of dengue infection), seperti yang di laporkan oleh Fak. Kedokteran Oxford yang bekerja sama dengan Fak. Kedokteran Ho Chi Min Vietnam (44) disebabkan

a. Kortikosteroid yang diberikan  tidak mencapai dosis imunosupresif karena maksimal pemberian hanya 60 mg. Dari penelitian Oxford pada 225 pasien itu semuanya berumur 12-15 tahun. Bila Indonesia menjadi patokan maka rata-rata berat badan anak Indonesia umur 12-15 tahun adalah 40 kg. Jadi seyogyanya dosis yang diberikan pada kelompok yang mendapatkan high dose metilprednisolon seharusnya adalah rata-rata 80 mg perhari. Jadi  bila metilprednisolon 2 mg/kg berat badan perhadi dianggap sebagai batas minimal metilprednisolon itu berefek imunosupresif, maka itu berarti seluruh sample penelitian itu(225 pasien), tidak diberikan dosis imunosupresif. Futrakul yang penelitiannya tidak ikut di review oleh Zhang, mendapatkan hasil yang baik dengan memberikan metilprednisolon 30 mg/kg berat badan perhari pada pasien infeksi Dengue yang syok[45]. Saya sendiri selalu memberikan metilprednisolon dosis tinggi pada pasien DBD dewasa 125 mg injeksi metilprednisolon bila berat badan < 60 kg. dan 250 mg injeksi metilprednisolon pada pasien dengan berat badan > 60 kg[29]. Bahkan pada pasien berat seperti syok, saya memberikan 2×250 mg metilprednisolon  injeksi atau kalau perlu 2×500 mg metilprednisolon injeksi (Think of Possible Existence of Dengue Infection Before You Play Your Surgery Knife/www.dhf-revolutionafankelijkheid.net)[29].

Dengan tak tercapainya dosis imunosupresif pada penelitian Oxford    tersebut, maka logis apabila sel-sel Natural Killer atau limposit T    tetap ada. Begitu juga logis apabila tidak ada perbedaan bermakna         pada jumlah sitokin pada pasien yang mendapatkan metilprednisolon     dosis tinggi, rendah atau yang  tidak mendapatkan[46].

b. Termasuk keberhasilan dari terapi kortikosteroid dosis tinggi, ialah apabila naiknya trombosit untuk mencapai jumlah 100.000 lebih cepat ketimbang pasien yang tidak diberikan kortikosteroid. Penelitian saya dan Hendarsih adalah contohnya. Data tentang kecepatan naiknya jumlah trombosit menjadi 100.000 tidak ada pada penelitian Oxford dan review dari Zhang. Begitu juga dengan fenomena-fenomena naik turunnya jumlah trombosit tidak ada pada jurnal-jurnal tersebut. Pada penelitian saya fenomena turun naiknya jumlah trombosit lebih sedikit pada pasien yang mendapatkan kortikosteroid dosis tinggi ketimbang yang nonsteroid.

Dengan demikian dosis kortikosteroid imunosupresif sebenarnya bersifat individual. Bila dengan dosis 1×125 mg injeksi metilprednisolon, jumlah trombosit terus turun mungkin saja efek imunosupresifnya belum tercapai. Dosis bisa di naikkan 2×125 mg dan seterusnya(Kontroversi Penelitian Tentang Efek Kortikosteroid Pada Infeksi Dengue)[29].

Ketakutan terhadap efek samping kortikosteroid tidak bisa menjadi alasan untuk menolak teori Hipersensitifitas tipe III sebagai dasar patogenesis dan patofisiologi dari DBD. Berdasarkan kepustakaan, pemberian kortikosteroid dosis besar adalah aman selama tidak ada perdarahan gastrointestinal (47). Walaupun demikian inhibitor pompa asam dan anti emesis dapat dipertimbangkan dalam pemberian dosis tinggi kortikosteroid. T.Mudwal menyarankan memberikan methyl prednisolon ≥1,5 mg/kgbb/hari sebagai dosis immunosupressif.

g. Ditemukannya antibodi trombosit yang positif

Keyakinan bahwa teori hipersesitivitas tipe III sebagai dasar patogenesis dan patofisiologi DBD bertambah kuat dengan ditemukannya reaksi auto imun terhadap trombosit (antibodi trombosit positif). Ini dimungkinkan karena pada manusia selalu ada limposit auto reaktif yang bisa menyebabkan terjadinya reaksi auto imun (16,17,18,34,35). Tidak terjadinya reaksi auto imun pada manusia disebabkan adanya mekanisme auto regulasi dari manusia. Imun kompleks yang menempel pada trombosit atau jaringan merupakan suatu rangsang yang kuat terhadap limposit auto reaktif untuk membuat reaksi auto imun. Jatuhnya jumlah trombosit secara tajam dengan tiba-tiba dan kemudian dengan cepat naik tinggi lagi secara tiba-tiba, kemungkinan disebabkan oleh adanya antibodi trombosit yang positif. Antibodi trombosit yang terjadi secara tiba-tiba, secara cepat akan menurunkan jumlah trombosit. Tapi mekanisme homeostasis imunoregulator dengan cepat meng-counter itu, sehingga antibodi trombosit menjadi negatif kembali dan trombosit naik tinggi lagi secara tiba-tiba.

Tidak naiknya jumlah trombosit pada pemberian tranfusi trombosit pasien DBD terutama juga disebabkan adanya antibodi trombosit tersebut. Sebab pada keadaan trombositopenia, sumsum tulang sebenarnya mampu membuat trombosit sampai dengan 240.000 mm3 setiap hari. Yang ditakuti ialah apabila antibodi trombosit ini gagal di counter oleh mekanisme homeostasis imunoregulator (terjadinya trombositopenia seumur hidup/ITP).

Penyebaran Komplek Imun dan Penghancurannya Menurut T.Mudwal

Karena sel target dari virus Dengue adalah sel tentara kita (monosit, makrofag dan sel kupfer) maka kompleks imun yang terbentuk, baik antara Ig G/IgM perfect dengan antigen dan sebagian kecil Ig G/IgM imperfect dengan antigen gagal dihancurkan oleh sel tentara kita sehingga menyebar keseluruh tubuh (dinding kapiler, trombosit, susmsum tulang, hati, limpa, otak, jantung, mata, dan sebagainya). Kembalinya sel tentara kita pada fungsi yang normal atau datangnya .sel-sel tentara dari markasnya di sumsum tulang yang normal menyebabkan kehancuran dari kompleks-kompleks imun tersebut. Derajat beratnya DBD tergantung dari lokasi dan banyaknya kompleks imun yang hancur. Dengan alasan point a sampai dengan f seperti yang telah dituliskan diatas,maka T.Mudwal mengatakan bahwa hipersensitifitas individulah sebagai penyebabnya.Karena kehancuran yang terjadi disebabkan pembentukkan,penyebaran dan penghancuran komplek imun,maka reaksi hipersensitifitas yang terjadi adalah reaksi hipersensitifitas tipe III atau reaksi komplek imun.   Dengan dasar itu bukan viremialah atau keganasan viruslah yang ditakuti, tetapi penyebaran komplek imun ke seluruh jaringan tubuh itulah yang harusnya ditakuti (rapid spread of immune complexes are more dangerous than malignancy of Dengue viral).

Adanya kompleks-kompleks imun yang banyak ini dapat memicu kekacauan dalam sistem pengaturan kekebalan tubuh kita. Sehingga dapat terjadi sel-sel tubuh yang seharusnya tidak dihancurkan, menjadi ikut dihancurkan. Pada tingkat tertinggi, reaksi autoimun ini dapat terjadi pada banyak organ atau terjadi SLE. Apabila mekanisme self tolerance dapat mengontrol ini, maka reaksi autoimun selesai atau orang tersebut menjadi normal. Tetapi bila tidak, maka reaksi autoimun dapat terjadi seumur hidup seperti ITP, SLE, chronic hepatits autoimumune, rheumathoid arthrithis, dsb (34,35,36). Pengetahuan tentang teori ini akan menjawab bahwa penyebab Evan syndrome atau HELLP syndrome kemungkinan adalah infeksi virus Dengue juga. Silakan menyebutkan sindrom, bila gangguan itu terjadi di Amerika, Eropa, atau Australia. Tetapi bagi negeri yang hiperendemis Dengue seperti Indonesia, semua gangguan itu sangat mungkin disebabkan oleh infeksi Dengue. Hal lain yang perlu diingat adalah kesembuhan pada organ-organ yang rusak post infeksi Denguepun mungkin bisa terjadi tidak sempurna. Adanya anemia aplastik, stroke, gangguan penglihatan akibat retina yang rusak dsb, mungkin saja terjadi.

Berdasar keterangan di atas reaksi DBD hebat baru akan terjadi bila antigen yang masuk jumlahnya banyak, antibodi imperfect yang terbentuk banyak, makrofag yang invalid akibat terinfeksi Dengue banyak serta lokasi dan banyaknya kompleks imun yang dihancurkan. Infeksi virus dalam jumlah kecil dari satu macam virus saja biasanya tidak menimbulkan reaksi Hipersensitifitas tipe III. Atau bisa juga memberikan reaksi tetapi biasanya ringan (demam, sakit kepala, pegal linu, gangguan penglihatan dsb). Walaupun demikian bisa juga memberikan reaksi yang berat bila seperti yang dikemukakan di atas, antigen yang masuk sangat banyak atau bersifat super antigen. Atau individu tersebut terlalu sensitif sehingga antibodi IgM imperfect yang terbentuk sangat banyak atau terjadi mutasi genetik baik dari virus itu maupun individunya. Perbedaan teori T. Mudwal dan Haslstead, bila Halstead mengatakan bahwa infeksi satu macam virus yang pertama kali akan mengakibatkan kekebalan seumur hidup maka T. Mudwal mengatakan tidak. Tidak ada kekebalan seumur hidup pada orang hipersensitif. Reaksi yang terjadi tergatung seperti apa yang telah diterangkan di atas. Hal ini lah sebagai dasar dari T. Mudwal untuk mengatakan kenapa infeksi primer dapat memberikan gejala klinis. Suatu hal yang sulit untuk dijawab Halstead. Sehingga keluar lagi teori antibodi dependent enhancement untuk menerangkan kenapa infeksi primer dapat menyebabkan gejala klinik. Dimana berdasarkan teori ini terjadinya sakit pada infeksi primer, karena orang tersebut mendapatkan antibodi non neutralizing dari ibunya. Sehingga bila terjadi infeksi virus Dengue dari tipe yang berbeda seperti apa yang telah mengenai ibunya terjadilah penyakit DBD. Sedangkan menurut T. Mudwal anak 0 – 4 bulan memang akan mendapatkan antibodi dari ibunya sesuai dengan virus Dengue yang telah mengenai ibunya. Tetapi setelah itu karena genetiknya sendiri. Terbentuklah IgM yang sensitif. Setelah enam bulan terbentuklah IgG yang sensitif. Jadi antibodi terhadap virus Dengue yang diterima anak dari ibunya itu, hanya bertahan sekitar 6-9 bulan. Untuk kemudian sakitnya anak itu karena DBD disebabkan sensitifnya IgM dan IgG anak itu sendiri. Sensitifitas adalah diturunkan atau genetik.

Infeksi virus Dengue yang kedua kali dalam jumlah kecil dan virus yang sama, bisa tidak terjadi reaksi tapi tidak terjadi kekebalan seumur hidup. Meskipun demikian bila terjadi infeksi virus kedua kali dari virus tipe yang berbeda walaupun dalam jumlah kecil lebih berbahaya ketimbang infeksi virus yang sama dalam jumlah besar (sama seperti Teori Halstead). Hal ini karena virus yang berbeda akan memberikan rangsang yang lebih kuat untuk terjadinya kesalahan respon imun ketimbang virus yang sama. Tetapi bila terinfeksi lagi oleh virus yang ketiga atau keempat (virus Dengue yang lain) maka reaksi yang akan terjadi lebih ringan karena sebagian dari sifat-sifat virus tersebut telah dikenal oleh sistem imunitas kita (karena sama-sama virus Dengue).

Virus Dengue pada awalnya bukan menyerang manusia tapi monyet atau kera(48). Kalau sekarang virus Dengue banyak menyebabkan sakit pada manusia didunia ini oleh karena hipersensitifitas manusia tersebut atau mutasi genetik dari virus atau mutasi genetik dari manusia itu sendiri atau perpindahan manusia (transportasi, urbanisasi dsb).

D. Skema – Skema

1. Skema Teori Hipersensitifitas Tipe III

skema 1

2. Skema Plasma Leakage dan Syok

Plasma leakage and shock

3. Skema Patogenesis Trombositopenia (Teori Hipersensitifitas Tipe III)

skema2

  • KESIMPULAN

Patogenesis dan patofisiologi adalah dasar dari terapi seorang dokter. Itulah yang membedakan antara dokter dengan non-dokter dalam memberikan terapi. Bukan sembuh atau tidaknya seorang pasien, yang menyebabkan seseorang dapat diberikan gelar dokter.

Telah didsikusikan 3 dasar utama teori yang menerangkan patogenesis dan patofisiologi dari infeksi Dengue. Teori keganasan virus, teori secondary heterologous infection dan antibody dependent enchancement dari Halstead serta teori Hipersensitifitas tipe III dari T.Mudwal. Tinggal tergantung kita para intelektual untuk memilihnya. Intelektual sejati tidak pernah takut akan apapun juga, apabila hal tersebut tidak sesuai dengan hati nuraninya.

DAFTAR PUSTAKA :

  1. WHO.  Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. A joint publication of the WHO and the special programme for research and training in tropical disease, 2009
  2. Mercola.  bone crushing Dengue fever much greater threat than swine flu. articles.mercola.com
  3. WHO. Dengue hemorrhagic fever : Diagnosis, treatment, prevention and control. Second addition, Geneva : WHO, 1997.
  4. Dussart P, et al: Evaluation of an enzyme immunoassay for detection of Dengue virus NS1 antigen in human serum. Clinical and vaccine immunology, November 2006 ; 1185-1189.
  5. Shu P Y and Huang J H: Current advances in Dengue diagnosis. Clinical and diagnostic laboratory immunology July 2004 ; 642-650.
  6. V Kumarasamy, et al: Evaluating the sensitivity of a commercial Dengue NS1 antigen-capture ELISA for early diagnosis of acute Dengue virus infection. Singapore Med J 2007 ; 48(7) : 669-673.
  7. McGuire P. The devil disease : Dengue fever. The magazine of the John Hopkins Bloomberg school of public health. Spring 2010.
  8. Murray Anne NE, et al: Epidemiology of Dengue. Past, present and future prospect. In : Clinical epidemiology. 2013;5:299-309
  9. Deen J L. et al: The WHO Dengue classification and case definitions : Time for a reassessment. Lancet 2006 ; 368 :170-173.
  10. Southeast Asia Regional Office WHO. 2012. Hyperlink available at: www.searo.who.int/entity/Dengue/documents/Denguesituation2012/en/
  11. Disease surveillance report 2013 Phillipines Department of Health. 2012. Hyperlink available at: http://www.doh.gov.ph/sites/default/files/dengue35.pdf
  12. Othman A: Surge in Brunei Dengue fever case. In : Borneo Bulletin, Tuesday June 2nd 2015
  13. WHO. Dengue status in south east asia region : An epidemiological perspective. WHO, 2008. Dengue fever. Wikipedia.com the free encyclopedia
  14. Dinesh N, Patil V D. Persistent thrombocytopenia after Dengue hemorrhagic fever. Indian J pediatr, vol 43, November 17, 2006 : 1008-1009.
  15. Kohli U, et al: Persistent thrombocytopenia following Dengue shock syndrome. Indian J pediatr, vol 75, Januari, 2008 : 82-83.
  16. Waly T M, et al: The role of platelet antibody and bone marrow in adult Dengue hemorrhagic fever with thrombocytopenia. Med J Indones 1998 ; 7 : 242-8.
  17. Rahman A, et al: Presence of anti platelet GP IIB-IIIA investigation in Dengue infected patients sera. Hematologica 2008 : 93(s1) : 551 Abs. 1455.
  18. Rahman A: Identification of one of the thrombocytopenia mechanism in Dengue virus infection Presence of anti platelet GP IIB-IIIA investigation in Dengue infected patients sera (thesis). Indonesia University, Jakarta, 2009.
  19. Albuquerque P,  et al: Dengue and aplastic anemia: A rare association. Travel medicine and infectious disease vol 7, issue 2, 2009: 118-120.
  20. S B Halstead Dengue Hemorrhagic fever : Two infection and antibody dependent enhancement, a brief history and personal memoir. Rev Cubana Med Trop ,vol 54 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 2002
  21. Mc bride W J H, Bielefeldt-Ohmann H. Dengue Viral infections ; patogenesis and epidemiology. Microbes Infect 2000;2:1041-50
  22. Lei H Y, et al: Immunopatogenesis of Dengue virus infection. J Biomed Sci 2001;8:377-88.
  23. Rothman A L. Dengue : Defining protective versus pathology immunity. J Clin Investigation. 2004;113(7):946-50.
  24. Gubler D J. Dengue and Dengue hemorrhagic fever clinical microbiologi review, July 1998 : 480-496
  25. Guzman M G, et al : A continouing global threat. Nature Reviews Microbiology , S7-S16
  26. Bokish V A, et al: The potential pathogenic role of complement in Dengue hemorrhagic shock syndrome. N.Engl J Med 1973 ; 289 : 996-1000
  27. Noisakran S, Perng G C: Alternate hypothesis on the patogenesis of Dengue hemorrhagic fever (DHF)/Dengue hemorrhagic syndrome (DSS) in Dengue virus infection. Exp Biol Med. 208:233:401-8.
  28. Koraka P, et al:  Kinetic of Dengue Virus-Spesific Immunoglobulin Classes and Subclasses Correlate with Clinical Outcome of Infection. J Clin Microbiol. 2001;39:4332-8.
  29. T. Mudwal. Hyperlink available at: www.dhf-revolutionafankelijkheid.net.
  30. Lastya A, et al: Case report Dengue manifestation in AIDS patient. Kumpulan abstrak kongres nasional PETRI Semarang, 8-10 Juli 2011.
  31. Ruangjirachuporn W, et al: Circulating immune complexes in serum from patients with Dengue hemorrhagic fever. Clin. Exp. Immunol. 1979;36:46-53.
  32. Gulati S, Maheswari A: A typical Manifestation of Dengue. Tropical Medicine and International Health. Vol.12, no 9, 2007:p.1087-1095.
  33. Teoh SCB, (the eye institue Dengue related ophtalmic complications workgroup) et al: Dengue Chorioretinitis and Dengue –Related Ophthalmic Complications. Dengue Bulletin 2006;30. p.184-190
  34. Roitt I: Essential Immunology. Ninth edition 1997.
  35. Baratawidjaja KG, Rengganis I: Basic Immunology. Eighth edition 2009.
  36. Baratawidjaja  KG: Basic Immunology. Third edition 1996.
  37. Sutaryo: Limfosit plasma biru. Disertasi. 1991.
  38. Hendarsih E: The role of methylprednisolone on platelet amount in DHF patient (thesis). PadjadjaranUniversity, Bandung, 2004.
  39. Futrakul P, et al. Hemodinamic response to high dose methylprednisolone and mannitol in severe Dengue-shock patients unresponsive to fluid replacement. South east Asian J Trop Med Pub Hlth 1987;18:373-9.
  40. R Panpanich, et al: Corticosteroids for Treating Dengue Shock Syndrome (review).Cochrane Collaboration 2010;issue2.
  41. Tassniyom S, et al: Failure of High-Dose Methylprednisolon in established Dengue shock syndrome: A placebo-controlled, double-blind study. Pediatrics 1993;92(1):111-5.
  42. Sumarmo: The role of steroid in Dengue shock syndrome. South East Asian J Trop Med Pub Hlth 1987;18:383-9.
  43. Myo Min, et al: Hydrocortisone in the management of Dengue shock syndrome. Southeast Asian J Trop Med Pub Hlth 1975;6:573-9.
  44. Dong T. H. Tam. Effect of Short Course Oral Corticosteroid Therapy in Early Dengue Infection in Vietnames PAtients: A. Randomized, Placebo-Controller Trial. Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2012.
  45. Zhang F, Kramer CV. Corticosteroid for dengue infection (Review). The Cochrane Collaboration 2014.
  46. Thi Hanh Tien Nguyen, et al. Corticosteroids for Dengue – Why Don’t They Work?. 2013.
  47. Boumpas DT, et al: Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases. Basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208.
  48. Sumarmo: DHF on Children. 2nd ed. 1988.

Filed under Artikel 40 - Patogenenis dan Patofisiologi Infeksi Dengue Tidak Terbantahkan Adalah Reaksi Hipersensitifitas Tipe III : Comments (0) : Jan 3rd, 2016